原研药被退市,还在等批文的国内仿制药怎么办?


9月3日,Advanz Pharma宣布欧洲委员会已撤销奥贝胆酸在欧洲的附条件上市许可。至此,该药在欧洲的八年上市旅程结束。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体(FXR) 激动剂,最早于2016年5月获FDA附条件批准上市,同年12月获欧盟上市,不仅是近20年来首个获批治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的药物,也是目前欧洲唯一被批准用于二线治疗PBC的药物。值得一提的是,奥贝胆酸还曾是首个挺过NASH临床Ⅲ期的新药产品,不过最终遭拒。药智网数据显示,2022年奥贝胆酸片在全球的销售额接近20亿元。

去年10月,欧洲人用药委员会(CHMP)着手重新评估奥贝胆酸的临床风险获益比,最终在审查四期临床数据后得出结论:现有数据无法证实奥贝胆酸临床获益,建议撤市。不过由于仍未有替代产品上市,9月5日,欧盟法院下令暂停执行这一法令。

奥贝胆酸在美国同样生死未卜。9月13日,FDA也将履行加速批准条件,召开专家咨询委员会就其临床获益进行讨论,使用的数据集与CHMP一样。

这场撤市风波还可能波及国内。尽管原研并没有在国内上市,但2020年,国家卫健委发布《第二批鼓励仿制药品目录》,奥贝胆酸是17种国家鼓励仿制药物之一,前后陆续有不少于10家国内企业进行仿制药申请。今年2月,正大天晴宣布旗下奥贝胆酸片已向NMPA提交上市申请并受理,有望成为首仿。

原研药如果在海外退市,仿制药该何去何从?这对国内医药行业是个前所未有的新问题。

其他二线药物即将上市

PBC是一种较为罕见的自身免疫性肝病,最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。熊去氧胆酸是PBC的一线治疗药物,但约有40%的患者对其应答不佳,奥贝胆酸作为二线药物的临床地位就更加凸显出来。

这就使得如今的被迫撤市颇显意外。欧洲人用药委员会CHMP表示,这一结论是基于四期临床Study747-302(COBALT)研究数据,试验显示,奥贝胆酸与安慰剂在死亡、肝移植或肝功能失代偿的主要复合终点中,未表现出统计学差异(HR 1.01,p 值:0.954)。

Advanz公司对此显然难以接受。2022年,Advanz以超过4亿美元的预付款收购了奥贝胆酸原研药企Intercept在欧洲、加拿大及美国以外大部分子公司和产品权益。现在刚卖了不到两年,如果撤市,大笔投资就打了水漂。

2017年起,恒瑞、正大天晴、复旦张江等药企就相继开展了奥贝胆酸的仿制研究。2020年,国家卫健委将奥贝胆酸列入鼓励仿制药物目录,更带动了这一研发热潮。扬子江药业、科伦药物研究院、倍特药业、华润三九、康弘药业、民生药业等药企相继入局。此外,2020年泽璟生物还以2.1类改良型新药报批了奥贝胆酸镁片,目前已获批临床。

据不完全统计,在这场奥贝胆酸仿制药竞速中,正大天晴最快,上市申请已经得到受理;复旦张江、民生药业紧跟其后,都已进入临床三期阶段。原研如果撤市,这些等待上市的仿制药命运会如何?