原研失败被打入冷宫，中国医生凭什么让这款“救命药”起死回生？
诺奖光环、加速审批上市，这款药曾被称为「患者最后希望」捧上神坛。但也同样是这款药，被美国 FDA 限制使用、被迫退市，患者不能自行购买用药。
巧合的是，被美国 FDA 打入冷宫的同年，中国 CFDA 却批准其在中国上市。次年，2 位中国学者更是牵头起一项肺癌靶向药历史上最重要的全球试验，招募香港、台湾、中国大陆、日本等 87 个中心共计 1217 名患者。
这次泛亚洲试验的结果是颠覆性的。结果提示，这款药在欧美人群和亚洲人群身上展现出了巨大的差异，直接打破了公众对肺癌研究进展甚微的看法。
而如今，和它有关的药物已研发到第三代，市场规模更是以几十亿计算。
经历了上市、退市、再上市，它曾满面春风，也曾跌入谷底。它就是这篇文章的主角：吉非替尼。
本文作者：Lingard
「NGF（神经生长因子） 和 EGF（表皮细胞生长因子）的发现，为基础科学开辟了具有广泛重要意义的新领域，其最直接的影响是使我们增加对许多疾病如发育畸形、老年痴呆、伤口经久不愈及肿瘤等的了解。」[1]
这是 1986 年诺贝尔生理学、医学奖授予美国生物化学家斯坦利·科恩、意大利发育生物学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼「共同发现控制细胞生长和发育的因子」的颁奖词。
无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线显示了总人群（图 A）、 EGFR突变阳性患者（图 B）、 EGFR突变阴性患者（图 C）和未知患者的无进展生存期（图 D），图片来源：参考文献 16
试验结果显示：吉非替尼组的 12 个月无进展生存率为 24.9%，卡铂-紫杉醇组为 6.7%。该研究达到了展示吉非替尼非劣效性的主要目标，并且还展示了其在意向治疗人群的无进展生存期方面优于卡铂-紫杉醇的优势（进展或死亡的风险比为 0.74；95% CI，0.65-0.85；P<0.001）。
在 EGFR 突变阳性的 261 名患者亚组中，接受吉非替尼的患者的无进展生存期显着长于接受卡铂-紫杉醇的患者（进展或死亡的风险比为0.48；95% CI，0.36 -0.64；P<0.001），而在 176 名突变阴性的患者亚组中，接受卡铂-紫杉醇治疗的患者无进展生存期显着延长（吉非替尼组进展或死亡的风险比为 2.85；95% CI，2.05-3.98；P<0.001）。[16]
试验的结果是极具历史意义的——吉非替尼在东亚人群和欧美人群身上展现出了巨大的差异，而「EGFR 突变的存在」将疗效差异诉说分明。
「IPASS 和其他 3 项随机研究证实，作为 EGFR 突变患者的一线治疗，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂比经验性细胞毒性化疗具有更高的肿瘤反应率、更长的无进展生存时间和更低的毒性。」莫树锦教授与吴一龙教授在后来总结时提到。[17]
时任国际肺癌研究协会主席的 Frances A. Shepherd 盛赞——EGFR 激活突变是肺癌领域的里程碑式发现，改变了公众对肺癌研究进展甚微或根本没有进展的看法。[18]
西方不亮东方亮。此前，ISEL 试验的结果几乎完全否定了吉非替尼的疗效。但在 IPASS 结果发布后，2009 年 7 月 1 日，欧盟委员会授予吉非替尼上市许可，用于具有 EGFR 激活突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的治疗。2014 年 8 ⽉ 26 ⽇，美国 FDA 授予吉⾮替尼孤⼉药资格，⽤于 EGFR 激活突变 NSCLC 的治疗。
去年，以 BRAV V600E、ALK、EGFR、ALK、ROS1 为靶点治疗肺癌的新型靶向药物纷纷在国内上市。
而这距离吉非替尼首次上市，不过才过去了 20 年。
致谢：本文经 重庆大学附属肿瘤医院普通内科主任医师 罗玲、北京大学第一医院肿瘤科副主任医师 朱希山 专业审核
策划：carollero｜监制：gyouza
参考文献：
1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1986/press-release/
2.COHEN S. Isolation of a mouse submaxillary gland protein accelerating incisor eruption and eyelid opening in the new-born animal. J Biol Chem. 1962;237:1555-1562.
3.Cohen S, Ushiro H, Stoscheck C, Chinkers M. A native 170,000 epidermal growth factor receptor-kinase complex from shed plasma membrane vesicles. J Biol Chem. 1982;257(3):1523-1531.
4.Wakeling AE, Guy SP, Woodburn JR, Ashton SE, Curry BJ, Barker AJ, Gibson KH. ZD1839 (Iressa): an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy. Cancer Res. 2002 Oct 15;62(20):5749-54. PMID: 12384534.
5.Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, Nishiwaki Y, Vansteenkiste J, Kudoh S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I, Smit E, Averbuch S, Macleod A, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46. doi: 10.1200/JCO.2003.10.038. Epub 2003 May 14. Erratum in: J Clin Oncol. 2004 Dec 1;22(23):4863. Corrected and republished in: J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1162-1171. PMID: 12748244.
6.Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ Jr, Prager D, Belani CP, Schiller JH, Kelly K, Spiridonidis H, Sandler A, Albain KS, Cella D, Wolf MK, Averbuch SD, Ochs JJ, Kay AC. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58. doi: 10.1001/jama.290.16.2149. PMID: 14570950.
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9.https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track
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17.Mok T, Wu YL, Zhang L. A small step towards personalized medicine for non-small cell lung cancer. Discov Med. 2009;8(43):227-231.
18.da Cunha Santos G, Shepherd FA, Tsao MS. EGFR mutations and lung cancer. Annu Rev Pathol. 2011;6:49-69. doi:10.1146/annurev-pathol-011110-130206
